O agente DSO Leon S. Kennedy está em uma missão para salvar o Dr. Antonio Taylor de seus captores, quando uma mulher misteriosa frustra sua perseguição. Enquanto isso, o agente da BSAA Chris Redfield investiga um surto de zumbis em São Francisco, cuja causa da infecção não pode ser identificada. A única coisa que as vítimas têm em comum é que todas visitaram a Ilha de Alcatraz recentemente. Seguindo essa pista, Chris e sua equipe seguem para a ilha, onde novos horrores os aguardam.