Vinte anos após a destruição da civilização moderna, Joel, um sobrevivente, é contratado para contrabandear Ellie, uma garota de 14 anos, para fora de uma zona opressiva de quarentena. O que começa como um pequeno trabalho logo se torna uma jornada brutal e de partir o coração, já que ambos devem atravessar os EUA e dependem um do outro para sobreviver.